YiGong,XinhuaZhang,QianqianZhang,YanxiaZhang,YuhuaYe,WenxiaYu,CongwenShao,TizhenYan,JinHuang,JianmeiZhong,LiWang,YaoyunLi,LirenWang,XiangminXu
执行主编：吴德沛医院
翻译：杨文睿中国医院贫血诊疗中心
审校：张凤奎中国医院贫血诊疗中心摘要
关键点：DNMT1BAH1结构域错义突变使γ-球蛋白表观遗传学表达抑制解除，减轻β-地中海贫血严重程度。
DNMT1错义变体(SF)作为新型遗传修饰物，与高HbF产生和轻型表型相关。
摘要
DNA甲基转移酶1（DNAmethyltransferase1,DNMT1）是形成大分子复合物的主要表观遗传调控因子，通过维持DNA甲基化而抑制人γ-球蛋白表达。然而，我们对于DNMT1突变与β-地中海贫血表现型的关联知之甚少。我们系统地研究了1,例β-地中海贫血患者DNMT1突变与表现型的相关性，并在DNMT1溴邻同源1（bromo-adjacenthomology-1,BAH1）结构域中发现一种新的错义突变（c.G＞A,SF）。在患者CD34+细胞及工程化HuDEP-2突变细胞中，我们对这种突变的功能特征进行了研究。结果表明，第位点由苯丙氨酸替代丝氨酸消除了DNMT1的磷酸化作用，并使其稳定性降低、催化活性丧失。SF突变还削弱了DNMT1与BCL11A、GATA1及HDAC1/2的相互作用，减少了γ-球蛋白（HGB）启动子对DNMT1的募集，使γ-球蛋白表观遗传学表达失去抑制。分析F-细胞模式，我们的结果显示DNMT1突变增加胎儿血红蛋白（fetalhemoglobin,HbF）的作用具有细胞异质性。此外，通过成簇规律间隔短回文重复序列（clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats,CRISPR）-CRISPR-相关Cas9蛋白将SF整合入幼红细胞，可重现γ-球蛋白活化。因此，SFDNMT1自然突变是新认识的HbF合成调节变体，可作为β-血红蛋白病新的潜在治疗靶点。(Blood.;(12):-)