卢兴国叶向*董敖
形态学相似贫血包括骨髓造血细胞形态学相似的贫血——类巨变细胞贫血和无骨髓细胞巨变和类巨变的大细胞贫血。有的疾病既是类巨变细胞贫血，同时又是大红细胞贫血，如MDS、红（白）血病。
有的疾病既可表现为MA，又可表现为类巨变细胞或大红细胞贫血，如慢性酒精中*和恶性肿瘤等。这是由于这些疾病本质和伴随的原因而发生的病理机制不同。在MA的诊断上既需要与之作出鉴别诊断，又需要注意相互的关系。类巨变细胞贫血的共性特点是临床和病理学机制与MA不同、巨变细胞形态的不典型性和给予维生素B12或叶酸无效或无明显效果。
血液肿瘤所致类巨变细胞贫血
类巨变细胞性贫血包括MDS、红血病、红白血病、白血病、维生素B6反应性贫血，也偶见于获得性自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿，以及遗传性红细胞生成异常性贫血和急性白血病抗代谢性药物给予时。
红血病、红白血病和维生素B6反应性贫血在文献上还被描述为特发性或原因不明的巨幼细胞性贫血。类巨变的早期幼红细胞外形为油煎蛋样胞核位于星状或卵圆形的胞质中，核染色质明显疏松，时有块样凝聚，仔细观察还可见多个胞核、多叶状胞核的肿瘤性改变，胞质内同时可出现一个至多个空泡。如维生素B6反应性贫血的巨变幼红细胞常见双核、三核和畸形核，这在MA中是不见或很少见的。
类巨变晚幼红和中幼红细胞胞核常致密浓集，与胞质血红蛋白过多生成而显示细胞的衰老外观。此外，可见核碎裂和Howell-Jolly小体等凋亡形态。除了红系细胞改变外，往往有粒系细胞的异常，最常见为少分叶核粒细胞、多分叶核粒细胞以及大或巨大的奇异核形（肿瘤性改变）。这些类巨变细胞的基本特点是骨髓造血细胞出现不典型巨变，大多可以列入骨髓增生异常病态造血的范畴，与维生素B12和叶酸缺乏的相关性形态特征无关且有明显不同（表1）。
表1幼红细胞巨幼变与类巨幼变
慢性苯中*患者，常见轻度的造血细胞类巨变和大红细胞增多。反复发作的自身免疫性溶血性贫血的少数患者，可见一部分有核红细胞的类巨变。
类巨变细胞贫血
骨髓细胞呈类巨变的疾病主要是MDS，其次为红白血病、急性红血病、获得性自身免疫性溶血性贫血和特殊感染等。结合临床，仔细观察形态学的群体性质是鉴别诊断的主要方面。临床实验室偶有把MA误诊为MDS进行化疗而导致造血细胞（巨变细胞）核的均质性和小型性改变并出现病情加重；将原始红细胞和早幼红细胞增多为主的MA误诊为红血病甚至红白血病的。
这些类巨变细胞疾病的共性特点（除红血病、红白血病、先天性红细胞异常生成性贫血外）是类巨变细胞多见于晚幼红细胞和中幼红细胞，即使早期幼红细胞出现巨变也几乎都是数量不多或为巨幼变不典型。
类巨变幼红细胞明显的形态特点是胞体增大而胞核往往不增大。除了类巨变外，MDS、红白血病和急性红血病还可见幼红细胞的肿瘤性改变，如胞体巨大伴胞核显著畸形和多核（尤其是大小不一的奇数胞核）。粒细胞和巨核细胞的形态改变亦一样。在急性白血病骨髓涂片中出现的类巨变细胞形态是病态造血的表现，多系列出现时为白血病的特定类型——伴病态造血急性髓细胞白血病。
此外，骨髓涂片原始细胞在MDS中可以增加，红白血病中明显增多，此外MDS和急性髓细胞白血病中可见的微小巨核细胞在MA不见（图1）。而MA不见幼红细胞的肿瘤性形态，即使可见原始细胞其比例也不1.5%。MA骨髓涂片粒系细胞巨变的典型性和显著性在上述疾病中为不见或偶见，测定血清叶酸和维生素B12浓度不降低，用叶酸和（或）维生素B12治疗不能使这些类巨变异常血液学得以改善，也是进一步验证的方法。
特殊感染所致（类）巨变细胞贫血
一些特殊感染，如粟粒性结核和其他严重的感染患者，在发生贫血的同时，骨髓有核红细胞和幼粒细胞出现不典型性巨变，还伴有一定的细胞异形性改变，类似MDS的病态造血细胞。这些形态学异常与叶酸或维生素B12无关，系造血紊乱的结果。
感染时中性粒细胞增多的骨髓象中还可见粒系细胞巨变（图1），通常为巨变细胞较少，且大多见于晚幼粒细胞和杆状核粒细胞（胞核肥大），与造血亢进时的叶酸需要量相对不足有关。少数感染标本骨髓早幼和中幼阶段粒细胞显著增大、巨变、嗜苯胺蓝颗粒增多和这类细胞众多，且较少为临床和实验室所重视。
图1淋巴瘤骨髓移植后出现的（超）巨大早中幼粒细胞
a~d为同一病例骨髓涂片，除了巨大的早中幼粒细胞外还见凋亡细胞（箭头指处）
药物相关性（类）巨变细胞贫血
一些药物可以引起骨髓造血细胞巨变和类巨变，按药物有无影响维生素B12或叶酸和细胞巨变形态的典型性，可以分为三类。第一类为细胞巨变典型且与维生素B12或叶酸缺乏有关；第二类为细胞巨变形态不典型（类巨变）且与维生素B12和叶酸缺乏无关，主要见于DNA聚合抑制剂、嘌呤生物合成抑制剂、TMP合成酶抑制剂，且多不见粒系细胞类巨变；第三类为细胞巨变不典型居多或关系不确切者，
主要见于二氢叶酸还原酶抑制剂、核糖核酸还原酶抑制剂、嘧啶生物合成抑制剂给予时。文献上描述的许多相关性药物（表2），多是与维生素B12和叶酸缺乏无关的细胞类巨变形态，与维生素B12或叶酸缺乏性所致的典型而显著改变的巨变细胞形态、临床特征以及补充治疗反应等有着较明显的不同。
表2药物相关性细胞巨变和类巨变
*细胞巨变具有MA中所见的典型性巨变形态，类巨变形态具有MDS病态造血中的形态特点，类巨变形态实际上就是药物致DNA畸变性相关形态
因此，从严格的整体意义上说，这些药物所致者，大多不能称为真正意义上的MA。在血液肿瘤中，常见用羟基脲治疗慢性髓细胞白血病（CML）后出现粒系细胞的（类）巨变，巨变形态以轻中度为主（图2）。
图2CML羟基脲所致粒细胞（类）巨变
先天性代谢缺陷或遗传疾病所致（类）巨幼细胞贫血
一、遗传性疾病所致维生素B12缺乏性（类）巨幼细胞贫血
一些遗传性疾病可以影响维生素B12结合蛋白或影响细胞内维生素B12转运相关酶或影响其转化辅酶的活性形式，导致造血细胞的（类）巨变，是婴幼儿MA的一个常见病因。
一些遗传突变和基因多态性可以导致重要的维生素B12结合蛋白——运钴胺素蛋白(TC)缺陷，临床上可以表现为良性过程，也可以表现为MA和神经系统并发症的维生素B12缺乏。一般在婴儿期或幼儿期发病，偶尔在青春期或稍后的成人中出现上述表现。儿童期维生素B12吸收不良可见于四种相关性遗传异常：内因子分泌正常而维生素B12吸收不良，内因子先天性异常，TC缺乏和儿童真性恶性贫血。
1．常染色体隐性遗传巨幼细胞贫血
本病为家族性MA，是一种常合并蛋白尿的选择性维生素B12吸收不良性疾病，与染色体10p12.3区带CUBN和14q32.3区带AMN突变有关。
这些区带的基因分别编码内因子维生素B12受体和无羊膜（amnionless）蛋白，基因突变后编码蛋白不能与回肠上皮细胞结合，进而影响维生素B12-内因子复合物的吸收（内因子分泌正常），是回肠对内因子-维生素B12复合物转运障碍，造成维生素B12缺乏和细胞巨变，对肾小管上皮细胞的白蛋白吸收也有影响从而有蛋白尿。
维生素B12缺乏及其症状，一般在2岁以前出现，患者内因子和胃酸分泌正常、TC水平正常、内因子抗体阴性，胃肠组织学检查正常。因此用内因子治疗无效，肌注维生素B12有效，但不能纠正蛋白尿。
2．先天性内因子缺乏
先天性内因子缺乏是一种常染色体隐性遗传性疾病，患者胃壁细胞不能分泌功能正常的内因子，当出生后原有的维生素B12耗尽后出现MA并伴有容易激怒的症状。本病常在出生后6个月至24个月发病。患儿胃酸正常，胃组织学检查正常，无蛋白尿，内因子抗体阴性，口服内因子可以纠正维生素B12吸收，但标准维生素B12肌注最佳。
3．TC缺乏
TC缺乏属常染色体隐性遗传性疾病，引起早期严重的MA，大多在婴儿期发病。患儿出生时正常，但在随后几周表现出维生素B12缺乏的体征和症状，如进展较快的全血细胞减少、口腔溃疡、呕吐、腹泻等。
患者血清叶酸正常，维生素B12水平也可以正常，所以疾病具有危险性。血浆同型半胱氨酸和（或）MMA水平升高和骨髓细胞巨变，维生素B12吸收常为异常，且不为内因子治疗而纠正。检测治疗前血浆TC水平降低是重要的诊断指标，因大剂量维生素B12（氰钴胺素或羟钴胺素~μg，每周2次，口服；或每周肌注羟钴胺素μg）治疗（促使足量的维生素B12进入细胞）后可以见血浆TC浓度的降低。现在可以进行产前诊断。
4．真性少年恶性贫血
真性恶性贫血，伴胃萎缩和内因子分泌缺陷在儿童中极为罕见。本病常在十几岁发病，血清维生素B12缺乏，内因子抗体常为阳性。
二、先天性维生素B12代谢缺陷所致（类）巨幼细胞贫血
维生素B12经由一系列复杂的多个步骤的反应而转化为腺苷钴胺素和甲基钴胺素（是体内最重要的两种作为辅酶参与许多生理反应的维生素B12），至今至少有8种突变类型，影响维生素B12的转化过程见表2。
由于它们的分子基础尚未完全明了，按大写字母顺序，在其前加前缀钴胺素（cobalamins，cbl；即维生素B12）的缩写“cbl”。根据患者尿液中异常代谢产物，可以将这组疾病分为三大综合征（表3）。这些异常常在检测一些原因不明的发育迟缓、酸中*、贫血或神经系统异常的婴儿时发现的，典型者都无血清维生素B12水平的降低。
表3维生素B12突变类型综合征
1．单纯甲基丙二酸（MMA）尿（cblA、cblB、cblH）
在cblA和cblB两个类型中，腺苷钴胺素生成受阻，但甲基钴胺素生成正常，可能原因为甲基丙二酰变位酶异常或其辅因子腺苷钴胺素活化或生成缺陷。cblH可能为cblA等位基因间的变异。患儿因不能分解代谢性MMA而出现酸中*，临床症状有嗜睡、生长发育差、呕吐和神经系统症状，但不发生MA。大多数患儿对羟甲钴胺素或氰钾钴胺素（μg/d）治疗有效，但有甲基丙二酰变位酶异常患儿无效。
2．单纯同型半胱氨酸尿（cblE、cblG）
在这两个变异类型中，N5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶有缺陷，不能产生甲基钴胺素。在cblE患者中，蛋氨酸合成酶缺失或缺陷，在cblG中则是由于蛋氨酸结合的钴胺素使蛋氨酸合成酶氧化失活后无法再活化所致。患者婴儿期发病，表现为呕吐、精神发育迟滞和MA。除了尿中外，血中也出现异常高值的同型半胱氨酸，但无MMA尿或MMA血症。用氰钾钴胺素（μg/d或μg/w）治疗，产前诊断的婴儿出生后即开始治疗常可以正常发育。
3．甲基丙二酸（MMA）尿和同型半胱氨酸尿（cblC、cblD、cblF）
在这些类型中，cbl转化缺陷的同时影响到腺苷钴胺素和甲基钴胺素，同时还有高同型半胱氨酸血症和高甲基丙二酸血症的特征。这三个类型，婴儿早期至青春期都可以发病。除嗜睡和生长障碍外，有严重的神经损害。年龄较大的儿童或青少年患者有精神异常表现，如进行性痴呆和运动神经受损症状和体征。cblC病在维生素B12代谢的先天性缺陷中最常见，在cblF类型中缺陷是维生素B12不能从溶酶体中释放。约一半患者有MA，部分患者维生素B12治疗有效。
三、叶酸遗传性代谢缺陷所致（类）巨幼细胞贫血
有三种遗传性代谢叶酸缺陷病与MA有关。这三种病分别为遗传性叶酸吸收不良、二氢叶酸还原酶缺乏和N5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏。
遗传性叶酸吸收不良是一种少见的遗传性疾病，患者不能从胃肠道吸收叶酸或将叶酸穿过脉络丛转运至脑脊液。本病分子基础是质子偶联的叶酸转运体异常，临床上表现为严重的MA、癫痫发作、精神发育迟滞和其他中枢神经系统改变，实验室所见为血清叶酸水平减低、脑脊液叶酸为零。肠外给予叶酸注射可以纠正部分患者贫血和癫痫发作，对其他神经系统症状和脑脊液叶酸水平的改善无效。
每日注射亚叶酸则可以维持脑脊液叶酸水平使至发育正常。二氢叶酸还原酶缺乏可以表现为出生后数日至数周内发生单纯的MA，亚叶酸治疗有效而叶酸无效。N5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏患者，与影响蛋氨酸合成反应的维生素B12代谢先天缺陷表现类似，骨髓细胞（类）巨变性贫血和精神发育迟滞，给予叶酸、维生素B12或磷酸吡哆醇治疗均无效。
四、其他先天性缺陷
1．乳清酸尿症（oroticaciduria）
本病系嘧啶代谢异常的常染色体隐性遗传病，罕见。本病主要见于小儿（通常在出生后3个月至7岁期间出现症状），以发育差、智力低下、精神发育迟缓、骨髓细胞类巨变性贫血和乳清酸尿症为特点。检测血清叶酸和维生素B12浓度不降低，用叶酸和维生素B12治疗无效。
2．先天性红细胞生成异常性贫血
本病是一组罕见的血液病，通常在婴儿期起病，终生贫血，可能原因为连接膜蛋白和神经酰胺类的多聚乳糖胺聚糖的糖基化缺陷。临床以异常和红细胞无效造血为主要特征。这一异常造血的红细胞前体细胞（有核红细胞），巨大或大的类巨变和多核为形态学特征。与叶酸和维生素B12缺乏或其代谢障碍无关。
无骨髓细胞巨变的大红细胞贫血
大红细胞贫血分为两类：伴巨幼细胞变的大红细胞贫血和不伴巨幼细胞变的大红细胞贫血。前者即为MA，后者包括溶血性贫血、失血性贫血、难治性贫血等MDS、慢性酒精中*（长期饮酒过量）、慢性肝病、甲状腺功能减退和神经性厌食症等。
这些都是无骨髓细胞巨变的大细胞性贫血常见的疾病，且多无明显的红细胞异形性。除了MA外，一般所指的大红细胞性贫血就是这类贫血。按网织红细胞增高与否分为网织红细胞增多（有效造血，红细胞生成过快）的大红细胞性贫血和网织红细胞不增高的大红细胞性贫血，前者见于溶血性贫血和失血性贫血，后者见于慢性酒精中*、慢性肝病等。
大红细胞性贫血有的与叶酸缺乏有关，有的无关。这类贫血的大红细胞体积为轻度增多，大多在fl以内，而MA的大红细胞大多在fl以上，高于~fl的也很常见；大红细胞为圆形而不是MA中明显增多的椭圆形；因溶血和失血，骨髓代偿性增生而释放入血的不成熟大红细胞形态（多染性）也很容易识别；易见的多分叶核粒细胞是MA的特征，除了MDS等少数疾病外，非骨髓细胞巨变的大红细胞性贫血，一般不明显出现核分叶过多的中性粒细胞。
1．慢性酒精中*
长期嗜酒者易见贫血，较多慢性酒精中*患者即使无贫血也有轻度的红细胞体积增大。慢性酒精中*引起的贫血常由多种原因造成。如其中一部分由叶酸缺乏所致（尤其饮白酒者），一部分为酒精中*性肝病使肝脏贮存叶酸不足、叶酸吸收障碍，以及酒精直接对红系细胞的*性作用（使细胞形成空泡）所致。
特点为轻度至中度贫血，均一性红细胞增大，少有卵圆形大红细胞，一般不见巨分叶核中性粒细胞；骨髓涂片中可见原始红细胞和早幼红细胞空泡形成（图3），也可见幼红细胞铁粒增多甚至检出环形铁粒幼细胞，这些变化在终止嗜酒后可以恢复。少数患者骨髓中可出现巨变细胞。酒精中*患者的贫血，给予叶酸可有一定效果。
图3慢性酒精中*所致大细胞贫血
a、b为68岁男性患者，每天喝*酒1.5～2斤左右30余年，酒精性肝硬化和轻度贫血5年，红细胞体积轻度增大，外周血易见中性粒细胞胞体增大和核叶平均增加（a），骨髓幼红细胞空泡形成占24%，主要见于原始红细胞和早幼红细胞（b）；c、d为另一嗜酒14年患者骨髓大红细胞和双核幼红细胞（c）及其胞质空泡形成（c、d）
2．慢性肝病
约1/3至1/2慢性肝病患者表现为大红细胞贫血，为非巨幼细胞性大红细胞贫血中常见的一种，是多种原因协同作用的结果。特点为贫血轻度居多，红细胞为均一性增大，可见靶形红细胞，一般不见红细胞异形性，故RDW大多正常，网织红细胞不增多，不见巨分叶核粒细胞，给予叶酸和（或）维生素B12多无效果。
3．甲状腺功能减退
甲状腺功能减退患者常有轻度至中度贫血，全血红细胞指数和血片红细胞常表现为大红细胞正色素或轻度的高色素性。贫血发生的原因可能与甲状腺素缺乏有关，因T3、T4有激活红细胞生成素的作用。氧的需求减少也减低红细胞生成素的分泌。自身免疫性甲状腺病，尤其是黏液性水肿和Hashimoto病，还易合并恶性贫血。也有另一部分甲状腺功能减退患者发生的贫血为缺铁性贫血，尤其是月经过多的女性患者。
4．溶血性贫血
一部分溶血性贫血由于铁供给充足又有红细胞生成素增加时，可造成骨髓造血加快，大量网织红细胞释放，红细胞MCV可高达fl，RDW值也增高，但其骨髓幼红细胞巨变不存在或仅为轻度的胞体增大。只有极少数溶血性贫血在骨髓细胞转换升高时，对叶酸的需要量增加，可出现较为明显的细胞巨变。
溶血性贫血所致的大红细胞特点为大红细胞常不及MA显著（除非例外病例），红细胞异质性明显，网织红细胞增加明显，多染性大红细胞多见，卵圆形大红细胞较少。MA则以椭圆形大红细胞多见而多染性红细胞少见。
5．失血性贫血
失血性贫血引起的大红细胞变化的原因与溶血性贫血相似。
6．骨髓增生异常综合征
MDS中，难治性贫血和5q-综合征等类型，常表现为大红细胞性贫血。这种大红细胞性贫血，从外周血检查和临床表现分析有时不易与MA区别，但MCV平均值增高不及MA显著，WBC和（或）PLT减少则较MA为重。在MA中易见的卵圆形大红细胞在MDS中少见。骨髓检查，MDS细胞为类巨变，或为肿瘤性改变形态，给予叶酸和（或）维生素B12治疗无效。
7．急性白血病
急性白血病化疗缓解而造血恢复时，可出现大细胞性贫血（图4），只有个别病人伴有骨髓细胞巨变。也有一部分病人在初诊时就有大红细胞性形态。
图4急性白血病化疗后出现的大细胞贫血
a、b为急性淋巴细胞白血病化疗缓解患者骨髓涂片，外周血血红蛋白78g/L、MCVfl，骨髓象常伴有幼红细胞核碎裂和畸形，包括含Howell-Jolly小体的巨红细胞（a）和核逸出即将分离的含Howell-Jolly小体的巨大红细胞（b）；c为急性早幼粒细胞白血病化疗缓解骨髓涂片，血红蛋白81g/L，MCVfl，骨髓象见多叶核中性粒细胞和轻度巨变的杆状核粒细胞（左下方细胞）
8．其他
部分再生障碍性贫血、骨髓纤维化、慢性白血病、骨髓增殖性肿瘤、切脾后、浆细胞骨髓瘤等多种血液病和非血液病都可以表现为大细胞贫血。它们共同点为红细胞胞体轻中度增大，MCV几乎都在fl以下，多无（巨）中性粒细胞核分叶过多现象，多无明显的卵圆形大红细胞。
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