地中海贫血主要发生在广东、广西等我国南方地区，它的常规治疗，需要不断的输血和排铁，在四十年间需要花费将近四百万。目前为止，造血干细胞移植可能是唯一的治疗方案，但是它带来希望的同时，也存在着超高风险，是一项限制级的医疗技术。什么是造血干细胞移植？如何实现地中海贫血较高的治愈率？又该怎么突破半相合移植？
出品：格致论道讲坛
以下内容为高博医疗集团南方春富（儿童）血液病研究院院长李春富演讲实录：
大家好，我叫李春富，我是一名医生。我的研究领域主要是儿童血液病，这个病是一个非常沉重的话题。我所使用的治疗技术主要是造血干细胞移植，今天我要和大家分享的就是如何用造血干细胞移植治疗地中海贫血（地贫）。
什么是地中海贫血？
大家先看这张脸，照片中的女孩鼻子塌塌的，上嘴唇往上翘，两颧凸出，前额也是凸出的。还有些病人甚至整个脸是方的。只要你看过一次这样的脸，我相信你终身都不会忘记。我们把照片中的这种面容称为“地中海贫血面容”。
为什么地中海贫血总是发生在广东、广西等我国南方地区，以及东南亚、中东、希腊和意大利的南部地区呢？因为这些地区刚好都是热带雨林地区，有很多的蚊虫，地中海贫血又恰巧与蚊虫相关。
热带雨林地区会出现很多蚊虫，蚊虫会导致一种疾病的出现，叫做疟疾，民间称为“打摆子病”。在以前没有治疗条件的情况下，疟疾会导致大量人死亡。当然，按照现在的医疗条件，我们是可以治疗疟疾的。
在和环境搏斗的时候，人类基因发生了一种突变。如果一个人携带了这种突变基因，即便他得了疟疾也不会死，而没有这个基因的人得了疟疾后往往会死亡。从遗传的角度来说，这个基因的突变实际上是一个进步的过程。
但是，如果一个人携带了两个突变的基因，他就会变成我们今天所说的“重型地中海贫血”。
造血干细胞移植治疗地贫
治疗地中海贫血，我们大概有四个方法：
第一个叫做常规治疗。病人需要不断地输血，每一个月、半个月输血一次，然后再加上排铁。
第二个是药物治疗，但现在我们已经很少用这种治疗方式了。
第三个是造血干细胞移植。
第四个是刚刚兴起的基因治疗。
到目前为止，造血干细胞移植仍是经过时间证明的唯一治疗方法，尽管有风险。
那么常规治疗呢？我们以前算过一笔帐，如果一个病人通过输血、除铁活到40岁，他要花掉将近万。不管这个钱是*府出，还是他自己出，这都是一个巨大的负担。所以，我们积极地开展造血干细胞移植的研究。
什么是造血干细胞移植？我们可以把造血干细胞移植分为自体移植和异体移植。今天我主要讲的是异体移植，也就是异基因的移植。
以往我们把干细胞从骨头、主要是从人的两个髂骨里抽出来。现在不用抽了，我们可以打动员剂（一种叫做Filgrastim的药物，即重组人粒细胞集落刺激因子，能够增加释放到血液中的干细胞数量），让干细胞从骨髓释放到血里面去，然后通过机器从血里面把干细胞分离出来。干细胞的一个很重要的特征是它可以自我复制、无限生长。
我们把干细胞拉出来之后，要输给病人。但在输给病人之前，我们要把病人的免疫系统和造血系统全部摧毁，把病人体内有害的、甚至是正常的系统都要进行清理。这就像种地，我们首先要把那块地耕种好，把杂草除掉，然后把新的种子播到土地上。
干细胞移植到病人体内后，它就开始在病人体内打架，那么打的细胞是什么呢？主要是淋巴细胞，淋巴细胞代表着各自的*队。如果病人体内的淋巴细胞打赢了，那移植就失败了。如果移植进去的干细胞打赢了淋巴细胞，那它就能在病人的体内开始生长，恢复造血，恢复病人的免疫系统。
干细胞打赢之后是不是就结束了？不是。干细胞打赢之后，如果它在病人体内生长过头了，就会出现移植物抗宿主疾病，我们叫做GVHD。这个过程实际上也相当危险，干细胞打重了会出现排斥反应，导致病人死亡。
在骨髓生长的过程中，病人会有一个免疫力极其低下的时期。我们做造血干细胞移植时，需要把病人放在一个无菌舱里面保护起来。这个过程中会有各种各样的感染，可能会导致病人死亡。
所以，造血干细胞移植是一个希望与风险并存的医疗技术。造血干细胞移植存在高风险，目前也是一个限制性的医疗技术，不是医生想干就能干的。
探索地贫移植之路
年，医院的儿科主任，当时还很年轻，我做了一个全球首例单倍体相合移植治疗地贫的案例。
注：单倍体造血干细胞移植是指供者和受者有一半染色体HLA抗原相同，一般来自于父亲或母亲。HLA是人类白细胞抗原的缩写，它是人体生物学的“身份证”，由父母遗传，能识别“己”和“非己”，并通过免疫反应排除“非己”，它在造血干细胞移植手术中起着决定性的作用。
这个病人是我的一个同学介绍给我的，幸好病人家里是做房地产的，很有钱。他母亲的细胞抽出来给了小孩，在治疗过程中小孩出现了严重的感染，在移植后的第7天，几乎不行了。他的父母提出，他们能不能进到无菌舱里再看孩子一眼。我破例让他们进去了，我们尽最大的努力去挽救孩子的生命。
他们进去后，看到我们当时的移植舱很简陋，就给了我们一些钱，资助我们去买些东西。那天晚上，我就去买了消*碗柜等等，买东西的时候遇到了摇奖，我还中奖了，在年中了一部彩电。他爸爸说：“我儿子有救了。”神奇的是，从那天晚上开始，小孩奇迹般地活过来了。
全球首例单倍体相合移植者在年（左）和年（右）的照片
年他们来看我，已经过去20多年了。这是什么样奇迹？回想起来，我们当时用的东西和理念都是对的，虽然当时并没有成气候。比如说降阶梯治疗（针对急危重症患者严重细菌感染使用抗菌药物的一种合理用药策略）、大包围（指血液病患者需要使用许多药物联合治疗）、保护心脏（造血干细胞移植后的心衰一度使得移植成功率不高，移植后的心脏保护尤为重要，可以提升移植成功率）等等。当时我们并没有太多的想法，只是全心全意去救他。
这件事情出名了，意大利人知道我们在做这方面的工作，邀请我们去交流讨论。下面左图中的这位是全世界造血干细胞移植治疗地贫的首席专家lucarreli教授，意大利人，看上去有点像黑社会老大。当时我们确实很多都不懂，我按照他们的方法去做，但是效果不好，结果只有50%的成功率。
年2月与全球顶级地贫移植专家Lucarreli,G.教授讨论地贫移植（左），当时治愈率仅有50%（右）
后来，我又去了日本交流学习。日本人发明了骨髓内骨髓移植，就是把干细胞抽出来以后直接打到骨髓里面，不像我们平常从静脉血输进去。他们说这种方法能够减少排异反应和感染等，后来我们实验后发现也不行。
年，我去了美国学习造血干细胞移植。实际上我年也去了美国，这是第二次去。下面左图中的这位男士是我的老师。
赴美国St.Jude医院探索地贫移植之路，年（左）和年（右）
创立南方08地贫移植方案
从美国回来之后，我就创立了南方08地贫移植方案。这个方案是根据我们以前的经验，再加上我学来的知识创立的。
南方08地贫移植方案（-）
第一，我们减少了心脏衰竭的发生率。为什么？我们把环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白这两个药分开使用。因为一个会引起心脏损伤，另一个会引起高烧，加重心脏负担。在这之前我们总是把它们两个合在一起用，如果再加上感染，很多病人移植后马上就不行了。
第二，我们更换了环磷酰胺和白硝铵的使用次序。以前的应用次序总是白硝铵在前，环磷酰胺在后，但这样会导致严重的肝脏损伤。当时全世界都没有把这两种药的应用次序调过来的，我很纳闷，为什么不能把应用次序调过来呢？因为老鼠的实验证明是可以把它调过来的。我认为既然以前的方案不行，那为什么要走一条老路？所以我还是调换了这两种药的应用次序。
第三，以前都用骨髓，认为排异小，但它植不进去（容易移植失败）。所以，我就用打过动员剂产生的大量外周血干细胞来代替骨髓干细胞促进植入。
除了这三方面的改进之外，我们还做了很多其他尝试。当我们应用这种方案时，前三例病人的治疗并不顺利，其中两位都牺牲了。当时我们讨论，还要不要继续下去。经过我的仔细分析，发现并不是我们方案的问题，而是他们移植后，因为家庭贫穷，住在非常简陋的环境里，得了感染，而且我们随访又不够及时。所以当时我说：“从今天开始，作为儿科的主任，我亲自随访，不要任何人。”
在这之后，所有的移植病人都入住环境和卫生条件更好的两房一厅式病房。从那个时候开始，病人的治愈率和生存率慢慢好转起来了。
造血干细胞移植的治愈率达到91.5%（左），总生存率达到92%（中），年我们的成果作为封面发表在Blood（右）
经过三年的努力，我们把造血干细胞移植，特别是非血缘的，例如台湾库、中华库的移植率做到了90%以上，总生存率达到92.3%，治愈率达到91.5%。我们把成果投到了全世界最顶级的血液病杂志Blood，杂志总编说我是全球第一个把非血缘移植做到治愈率超过90%的人，我的这篇文章也作为封面文章发表了。
这是我用南方08地贫移植方案治疗的一个印度病人。他学会了我们中国人的习惯，每年春节来我家拜年。在他回印度后，每年春节的时候他也会照张相寄给我们。
因为这方面的工作，年我获得了卫健委和宋庆龄基金会颁发的宋庆龄儿科医师奖，这是中国儿科医师的最高奖项。
医院单中心的工作，医院的工作是吹牛，于是我医院展开多中心的联合研究。
医院针对南方08地贫移植方案的研究成果
结果证明，我们的方案具有可重复性，治疗结果都非常好。我们总共治疗了多人，后来持续观察了10年。去年我们在美国血液病杂志上发表文章。杂志又请了一个意大利人来做评论，他说：“任何新的地贫治疗方法，治愈率能超过97.4%吗？将来任何新的方法都要以这个疗效作为评判标准。”
寻求突破地贫半相合移植
我们已经解决了全相合的移植，包括全相合的同胞移植、全相合的非血缘的移植。但我们依然还有50%的患者找不到供者，怎么解决这50%？我们必须要突破半相合移植。也就是说只要父母健在，就能成为供者。所以，我又创造了一个互补性移植方案，实际上是两个移植。
注：造血干细胞移植分为全相合和半相合。HLA配型中，等位基因10组数字都一致是全相合，其他都归为半相合。全相合的配型较大概率来自同胞兄弟姐妹，所以称全相合的同胞移植，而非血缘的全相合指从骨髓库等资源中“大海捞针”匹配到的没有血缘关系的陌生人，这种概率低，但时有发生。
我们把第一次移植叫做单倍体移植，即父母供髓的移植。我们尝试在白血病里面做单倍体移植，但行不通，移植后有点问题。后来我说，能不能把脐带血移植放在后面，作为第二次移植。加上脐带血之后，效果非常好，所以我们就继续做下去了。
注：白血病患者做移植的比较多，需求比较强烈，因此很多新方法都在白血病移植上尝试。
互补性移植的治愈率达到97%以上（左）和美国血液病协会年会（右）
从图中可以看到，我们一共做了多例，治愈率达到了97%，疗效非常好。我又再一次站在国际的舞台上，向世界同行们报告了这个结果。
目标：地贫移植零死亡
年，医院。当时我有两个选择，要么返聘继续做，要么自己再去创业。当时有大量的病人需要待床，需要治疗，他们等不起。有些患者等床位要等10年，我认为这是不可饶恕的待床期。既然我还能动，我为什么不去做。
有一个治愈病人的家长对我说：“李教授，你不能不做。”我说：“为什么？”他说：“如果你不做，是对不起在你手上死去的孩子。”这很沉重，他说得不对吗？我觉得他说得很对，他的话一直铭刻在我心中。我有今天的成就、知识和经验，难道不是一次次失败所造就的吗？我怎么能够忍心丢下这么多孩子，自己去过安逸的生活。
全球最大的儿童造血干细胞移植中心
所以，我带着我的5个学生创立了一个南方春富儿童血液病研究院。目前已经成为全球最大的儿童造血干细胞移植中心。我希望在我有生的时间里，能够治愈更多的地贫患儿。
αβT细胞清除移植:降低地贫移植死亡率
在这里，有一次一个病人做互补性移植去世了，他的父母来到我办公室哭，我的心也在流泪。我想能不能让这些良性病（地贫只要进行稳定的常规治疗，就不太会出现突发的恶化或死亡，所以属良性病）患者零死亡，让造血干细胞移植零死亡，所以我再次创立TCRαβ-T细胞清除造血干细胞移植。由于αβT细胞主要导致病人产生严重排异反应，我们把这种T细胞拉出来后，排异反应就变少了。
αβT细胞清除移植原理示意图（左）和实景（右）
这是什么原理呢？就是一个微磁珠，挂上一个单克隆抗体去识别这个αβT细胞，并附在这个细胞上面。然后通过一个磁场把它吸附出去。
中国三例成功的地贫TCRαβ-T细胞清除造血干细胞移植
这是我们中国首三例成功的地贫TCRαβ-T细胞清除造血干细胞移植。
这张照片中的小孩是我移植生涯中的第例。
最后，我想说一句，希望地贫患儿不再痛苦。谢谢大家!
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